日本鹽野義制藥株式會社技術(shù)開發(fā)部的 Okamoto 及其同事，利用 連續(xù)流光化學(xué)反應(yīng)器進(jìn)行了光催化藥物脫羧反應(yīng)，這是他們改進(jìn)的藥物巴洛沙韋瑪波西酯(Baloxavir marboxil) (BXM) -抗流感病毒新藥 合成的最后一步。值得一提的是，新路線比現(xiàn)有方法減少了兩個步驟，總產(chǎn)率從12%提高到48%。

圖 1：Shionogi Pharma 的 BXM 方法概述

使用 L-絲氨酸避免冗長的手性分離

巴洛沙韋酯 (BXM) 是一種口服生物可利用的前體藥物，在體外表現(xiàn)出對季節(jié)性、禽流感和豬流感病毒的廣譜抑制活性，并于 2018 年 10 月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)使用。目前的合成路線依賴于光學(xué)拆分來去除不需要的對映體，這需要添加和去除手性輔助劑，并導(dǎo)致約一半的原料損失。Okamoto 等人的新方法的最后一步依賴于光氧化還原脫羧，該反應(yīng)去除了通過使用 L-絲氨酸作為手性起始原料添加的羧酸殘基。L-絲氨酸的使用至關(guān)重要，因為它促進(jìn)了選擇性環(huán)化和對 Si 面的攻擊，從而得到了所需的 (R) 構(gòu)象。

流動有利于放大

光催化步驟最初在間歇法中進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶劑、堿、二硫化物和光催化劑均對反應(yīng)結(jié)果有顯著影響，某些組合甚至?xí)耆K止反應(yīng)。確定最佳條件后，反應(yīng)轉(zhuǎn)入流動法。流動法的優(yōu)勢顯著，反應(yīng)時間顯著縮短；流動法停留時間為40分鐘，而間歇法停留時間為8小時。此外，流動法規(guī)模更大，起始原料處理量為1.20 mmol，而間歇法僅為0.20 mmol。

流動光化學(xué)：產(chǎn)量高，結(jié)果可靠

在本研究中，由于反應(yīng)條件均勻，流動光反應(yīng)器的使用顯著縮短了反應(yīng)時間，并允許處理更多原料。

Stereoselective Synthesis of Baloxavir Marboxil Using Diastereoselective Cyclization and Photoredox Decarboxylation of L?Serine. (K. Okamoto, T. Ueno, Y. Hato, Y. Kawaguchi, T. Hakogi, S. Majima, T. Ohara, M. Hagihara, N. Tanimoto, and T. Tsuritani, J. Org. Chem., 2024, 89, 9937–9948). https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c00799